Les bilans de génomique

Les bilans de génomique humaine

La génomique structurale étudie l’architecture et l’évolution des génomes, son objectif est d’obtenir la séquence du génome. Le matériel d’étude est l’ADN qui peut être extrait à partir de prélèvements sanguins ou de sperme. La génomique fonctionnelle vise à déterminer la fonction et l’expression des gènes. Le matériel d’étude est l’ARN et les protéines qui doivent être extraits à partir de biopsies du tissu d’intérêt. La révolution génomique offre de nouvelles opportunités en médecine prédictive et préventive.

La séquence complète des 3 milliards de paires de bases du génome humain a été publiée pour la première fois en 2001. En quinze ans, cette prouesse technologique et scientifique, qui avait nécessité 13 ans de travail et avait coûté plus de 3 milliards de dollars,1 a conduit à une révolution technologique qui fait qu’aujourd’hui, le séquençage complet du génome humain peut être réalisé en quelques heures pour un montant avoisinant CHF 1000.–. Cette évolution est si rapide qu’aujourd’hui déjà, il est parfois plus rentable de séquencer l’ensemble des 25 000 gènes du génome que d’analyser un nombre restreint de gènes, et de mettre un filtre pour exclure de l’analyse les gènes qui ne sont pas d’intérêt pour une question clinique particulière.

ENJEU 1 : NATURE ET GESTION DE L’INFORMATION

Pour identifier des variations dans la séquence d’ADN pouvant potentiellement être reliées à une affection médicale ou plus généralement à un risque, la séquence génomique d’un individu est d’abord comparée à une séquence « référence », qui permet d’y détecter les différences (ou variants) propres à chacun, puis à des bases de données comprenant des dizaines de milliers de variations génétiques qui ont été associées à des affections médicales (« ClinVar » et « ClinGen » sont deux exemples de telles bases de données, www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/docs/clingen). Au-delà de la question de la validité analytique, trois phénomènes limitent déjà considérablement l’utilisation de la génomique dans la décision médicale.

Premièrement, les implications cliniques de la majorité des variants génétiques sont encore de significations inconnues. De plus, les effets sur la santé (et les maladies) des interactions entre différentes régions du génome ainsi qu’entre variants génétiques et environnement (on rappellera ici l’émergence du concept d’exposome correspondant à la totalité des expositions à des facteurs environnementaux, c’est-à-dire non génétiques, que subit un organisme) n’ont été que peu explorés, ce qui limite notre capacité à interpréter la valeur prédictive d’un variant génétique donné.

Deuxièmement, il existe de très nombreuses erreurs de classification ; par exemple des variants bénins sont classés comme pathogènes (dans les banques de données, les variants sont typiquement classés en pathogénique, probablement pathogénique, bénin, non classé, probablement bénin, ou bénin).

Troisièmement, les variants communs (c’est-à-dire présents chez au moins 5 % de la population), même classés comme pathogènes, ont généralement une pénétrance faible (une faible probabilité de développer la maladie lorsque le variant pathogénique est porté) et ne causeront ni maladie ni augmentation (cliniquement significative) du risque par rapport à la population générale. Si plus de 150 000 variants associés à des traits ou des maladies humaines (dont plus de 4500 à des maladies complexes) ont été décrits à ce jour, leurs validité et utilité clinique sont pour l’immense majorité d’entre eux mal déterminées.

ENJEU 2 : RESTITUTION DES RÉSULTATS ET INCIDENTALOMES

Le séquençage du génome d’un individu révèle l’existence de près de 4 millions de variants. Ainsi, lorsqu’un génome est séquencé – que ce soit celui d’un participant à une étude ou celui d’un patient lors d’un bilan diagnostique – l’information concernant des millions de variants est générée, bien au-delà donc des quelques variants d’intérêt de recherche ou clinique. Parmi ces millions de variants, certains sont potentiellement utiles pour l’individu et ce indépendamment de l’indication originelle du séquençage. Ces variants sont souvent décrits comme des incidentalomes et renvoient à une notion bien connue du clinicien mais à la puissance 106! Dès lors, que faire de cette information ?

Le parallèle qui est souvent fait avec l’incidentalome se doit toutefois d’être relativisé. Un incidentalome (par exemple, surrénalien) est, par définition, une lésion (en l’occurrence surrénalienne) découverte fortuitement lors d’un examen radiologique réalisé pour une autre indication. La découverte de variants génétiques autres que les variants initialement d’intérêt clinique n’est en fait pas aussi fortuite que dans le cas de l’incidentalome. Elle est en effet le fruit d’une démarche proactive systématique qui, selon le nombre de variants recherchés, nécessitera des ressources informatiques conséquentes compte tenu du gigantisme des données. Aussi, rechercher un variant incidentalome reviendrait plutôt, pour certains auteurs, « à demander un CT-scan thoracique pour chaque CT-scan abdominal demandé à l’origine ». C’est ainsi que de nouveaux termes sont dorénavant proposés, tels que secondary findings ou unintended findings.

La recherche proactive systématique d’un grand nombre de variants peut rapidement épuiser les ressources du clinicien et du chercheur, ceci sans garantie d’utilité clinique à l’heure actuelle. Reconnaissant le problème, plusieurs organisations et groupes ont établi une liste de variants considérés comme actionnables (medically actionable incidental findings). Si la définition d’« actionnable » diffère selon les groupes, on retrouve généralement la notion de variant : 1) valide analytiquement ; 2) classé comme pathogénique ou probablement pathogénique ; 3) avec pénétrance élevée et 4) ayant une utilité clinique. C’est ainsi que, par exemple, l’American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) a proposé une liste de 56 gènes dont les variants devraient être recherchés lors de tout séquençage du génome (tableau ci-dessous). Les 24 maladies (aucune n’étant d’origine polygénique) causées par des variants de ces 56 gènes sont rares, mais paradoxalement les variants que l’ACMG recommande de restituer sont relativement fréquents. Une fraction non négligeable des génomes sont porteurs d’au moins un variant potentiellement pathogénique dans l’un des 56 gènes.

ENJEU 3 : RECHERCHE VERSUS CLINIQUE

Actuellement en Europe, la grande majorité des individus qui ont leur génome séquencé sont des participants à des études. Dans le contexte actuel visant à accélérer la traduction de résultats de recherche en applications cliniques, la distinction entre recherche et clinique est de plus en plus fine. D’un côté, certaines informations génétiques collectées chez un participant à une étude pourraient servir aux diagnostics et être introduites dans son dossier médical (dans le respect des critères diagnostiques en vigueur). D’un autre côté, l’information génomique obtenue dans le cadre d’un bilan diagnostique devrait être, selon la bonne pratique, déposée dans un répertoire afin de contribuer au progrès de la recherche. Ce continuum entre recherche et prise en charge clinique a conduit aux notions de patient-participant et de clinicien-investigateur.

Au-delà de la faiblesse des évidences d’utilité clinique, la relation entre le médecin et le patient d’une part, et entre l’investigateur et le participant d’autre part, est différente, notamment des points de vue sociétal et légal. Contrairement à la clinique, la recherche a en effet pour objectif principal un bénéfice sociétal (au plus grand nombre) et non pas un bénéfice individuel. Obliger l’investigateur à restituer une telle quantité d’informations créerait un transfert de l’utilisation de ressources (limitées) pour la question de recherche vers le soin des participants, diminuant ainsi potentiellement le bénéfice sociétal. Certains experts considèrent cependant que les variants génétiques « actionnables » devraient être transmis par les investigateurs aux participants de recherches. Bien entendu, cette problématique existait déjà avant la génomique (par exemple, imagerie cérébrale effectuée dans le cadre de recherche), mais la génomique (comme souvent) met davantage encore en évidence cette problématique, dans la mesure où une fraction non négligeable de personnes séquencées seront porteuses asymptomatiques de mutations / variants connus pour être associés à des maladies génétiques rares et dans la mesure où l’information générée à des implications sur les membres de la famille, notamment les enfants.

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Quelques exemples cliniques réalisés par les Laboratoires Réunis (Luxembourg) :

Demande d’analyses : Formulaire de demande d’analyses_Laboratoires reunis

BASICgen_rapport type_4PGX_FR

DETOXGEN MN_Rapport type 3_4PGX_FR

DETOXgen_Rapport type_4PGX_FR

A propos de l'auteur
Jean Yves Henry
Médecin généraliste, homéopathe et acupuncteur. Auteur d'une dizaine d'ouvrages, il coordonne l'enseignement de confrères de toutes spécialités pour promouvoir l'aspect intégré de ce télé-enseignement médical et para-médical.